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《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，
刘大卯与解放军发生枪战，蓝玉及时赶到才使得刘大卯逃过一劫。郑幺妹凭直觉不能在桃花庵久留，给老尼姑留了一笔钱后悄然离去，刘大卯回到庵里找不到幺妹，愤怒之下烧了桃花庵。刘大卯带人四处寻找郑幺妹踪迹，却又与幺妹擦肩而过。郑幺妹被上山砍柴的韦哑巴所救，为了不暴露身份，幺妹同意嫁给韦哑巴。