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《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，
石仔在战斗中放了郑幺妹而被关了禁闭。解放军进入黔东南，武力攻下各县城，蓝玉加紧行动，四处出没在各山寨，联合土匪欲反攻解放军。刘二木对郑幺妹暗生情愫，郑幺妹却因刘大卯和蓝玉的缠绵，而内心充满了矛盾。李参谋长在侦察员会议上，命令各班迅速摸清黔东南匪情。